Posibles factores geneticos de riesgo de AVE han sido identificados
Posted: 17 Aug 2009 08:14 PM PDT
Fuente: Harrison Medicina
El ictus sigue siendo una de las causas de incapacidad y de mortalidad
más importantes y frecuentes en todo el mundo. Aunque se ha demostrado
que factores ambientales como el tabaco aumentan el riesgo de
padecerlo, estudios de gemelos hacen pensar que existe también un
componente genético en el riesgo de ictus. Sería importante
identificar los genes que aumentan ese riesgo, incluso si es en una
minoría de los individuos que lo padecen, para la elaboración de
nuevas estrategias terapéuticas. Dos publicaciones recientes aumentan
nuestra comprensión de los genes que pueden estar implicados en el
ictus.
Ikram et al. (2009) llevaron a cabo un estudio de asociación de todo
el genoma utilizando, de manera prospectiva, cuatro grandes cohortes
poblacionales, de predominio caucásicas. En el momento de la
inclusión, ningún paciente presentaba ictus y se les siguió
prospectivamente tras una extracción inicial de sangre para
genotipificación. Se definió ictus como aquel déficit neurológico
focal atribuible a causa vascular con una duración de 24 h o hasta la
muerte. Se incluyeron tanto el subtipo isquémico de ictus como el
hemorrágico.
Entre las cuatro cohortes se estudió a 19 602 personas, con
seguimiento de 11 años, por término medio. Se produjo un total de 1544
ictus nuevos durante dicho seguimiento, de los cuales 1164 fueron
isquémicos (75%). El cribado de todo el genoma identificó dos
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) localizados en el cromosoma
12p13 que sobrepasaban el umbral de significación preestablecido (p <
5x10-8) tanto para ictus isquémico como para el total de ictus. La
genotipificación directa de uno de los SNP demostró un riesgo
significativamente elevado tanto del total de ictus (cociente de
riesgo 1.30; IC del 95%, 1.19 a 1.42) como de ictus isquémico
(cociente de riesgo 1.33; IC del 95%, 1.21 a 1.47). Este resultado se
reprodujo posteriormente en otra gran cohorte de estadounidenses de
raza negra y en una cohorte holandesa.
Los dos SNP identificados se localizan cerca del gen que codifica la
ninjurin2, una proteína transmembrana expresada por las células
gliales en el sistema nervioso central. En el sistema periférico es
inducible por lesión nerviosa, lo que ha llevado a especular que su
expresión puede afectar a la forma de reaccionar del encéfalo ante las
agresiones isquémicas. Es necesario un estudio en profundidad para
confirmar la asociación con este gen y una mayor comprensión del
mecanismo implicado.
Un segundo estudio, de Hara et al. (2009), identificó la causa
genética de un raro síndrome de ictus. La arteriopatía cerebral
autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía
(CARASIL) se presenta con ictus isquémicos de vasos pequeños en
pacientes normotensos. Estos pacientes también presentan alopecia y
espondilosis y con aparición temprana de ictus ya en adultos jóvenes.
Los autores realizaron análisis de ligamiento utilizando marcadores
microsatélites en seis probandos de seis familias japonesas con
CARASIL. Se observó que el trastorno estaba ligado al cromosoma 10q,
cerca del gen de la proteasa de serina HtrA 1 (HTRA1). La
secuenciación del HTRA1 reveló dos mutaciones finalizadoras y dos de
aminoácido en estos individuos.
El gen HTRA1 está implicado en la alteración de la señalización del
TGF-β, que desempeña muchas funciones en la regulación de las células
endoteliales y musculares lisas. La patología de la asociación CARASIL
se parece mucho a la de la vasculopatía hipertensiva de vasos
pequeños, lo que lleva a pensar que la alteración de la señalización
del TGF-β sería un mecanismo por el cual la hipertensión podría
producir lesión vascular en estos vasos pequeños. Será necesario
realizar más investigaciones para esclarecer esta relación
potencialmente importante entre la señalización del TGF-β y el HTRA1.
En conjunto, estos dos estudios ponen de manifiesto dos estrategias
distintas, pero complementarias, para el esclarecimiento de los
factores genéticos de riesgo de enfermedades ciertamente complicadas.
En la actualidad, los cribados de todo el genoma humano tienen el
poder de buscar asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido
y múltiples trastornos complejos, como ictus, diabetes y cardiopatía.
Al mismo tiempo, el estudio de enfermedades monogénicas raras, como la
CARASIL, pueden proporcionar claves importantes que permitan abrir una
ventana a la fisiopatología de enfermedades más frecuentes. Aunque
estos sean simplemente los primeros pasos, es evidente que una
estrategia genética tendrá un papel en el esclarecimiento de la
fisiopatología y, posiblemente, del tratamiento del ictus en los
próximos decenios.
Bibliografia
Ikram MA et al: Genome-wide association studies of stroke. N Engl J
Med 360:1718, 2009 [PMID: 19369658]
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